Klinische Chemie\Klin. Chemie\Lysosomale-stapelingsziekten

* Alle gemarkeerde velden zijn verplicht.

Het e-mailadres van uw collega wordt uitsluitend gebruikt om de gevraagde informatie te sturen.

 

Helaas is door een serverfout uw bericht nog niet verzonden. Probeer het over een paar minuten nog eens.

Klinische Chemie

Lysosomale stapelingsziekten

In Nederland is naar schatting bij 1 op 7.000 geborenen sprake van een lysosomale stapelingsziekte. Lysosomale stapelingsziekten zijn erfelijke aandoeningen die worden gekenmerkt door een progressief verloop en een hoge morbiditeit en mortaliteit. Aangezien een toenemend aantal van deze ziekten behandelbaar is kan vroege herkenning het beloop gunstig beïnvloeden. Klik hier voor video's over lysosomale stapelingsziekten.

Lysosomen
Lysosomen zijn membraangebonden organellen in het cytoplasma van de cel. Ze bevatten ongeveer 40 verschillende enzymen die koolhydraten, eiwitten, vetten, RNA, DNA en andere macromoleculen kunnen afbreken. In de lysosomen worden onder andere niet-functionerende celorganellen, zoals mitochondriën, afgebroken. Veel lysosomale afbraakproducten, zoals aminozuren en nucleotiden, worden weer teruggegeven aan de cel voor de synthese van nieuwe cellulaire componenten.

Lysosomen

Lysosomale stapelingsziekten
Wanneer een of meer lysosomale enzymen ontbreken of niet goed werken, worden de macromoleculen niet meer afgebroken en stapelen deze zich op in de lysosomen. Dit heeft een cascade van pathofysiologische reacties tot gevolg. Aard, ernst en tempo van dit progressieve proces verschillen sterk per ziektebeeld, maar in de meeste gevallen ontstaan na verloop van kortere of langere tijd ernstige afwijkingen. De drie belangrijkste groepen, ingedeeld op basis van het belangrijkste stapelingsproduct, zijn de sfingolipidosen, oligosaccharidosen en mucopolysaccharidosen. Sommige vormen, zoals de infantiele vorm van de ziekte van Pompe en de acute neuropathische vorm van de ziekte van Gaucher, leiden al in de eerste levensjaren tot overlijden. Kinderen met een ernstige vorm van mucopolysaccharidose type I (MPS I) worden meestal niet ouder dan een jaar of 5-6. Bij de ziekte van Fabry is de levensverwachting voor mannen 20 jaar lager dan normaal en voor vrouwen 15 jaar lager dan normaal. De meeste kinderen met type A van de ziekte van Niemann-Pick en met de ziekte van Tay-Sachs worden niet ouder dan 3 jaar.

Sterk wisselend ziektebeeld

Door de lage incidentie en het wisselende ziektebeeld komt het niet zelden voor dat de diagnose van lysosomale stapelingsziekten langdurig wordt gemist. De ziekten presenteren zich aanvankelijk vaak met één klacht (zie tabel xx), waarna in de loop der tijd meerdere klachten ontstaan welke geen direct verband met elkaar lijken te houden. Klinisch is er vaak sprake van orgaanvergrotingen zoals hepato- en splenomegalie. Wanneer het enzymdefect ook effect heeft op het centrale zenuwstelsel kan dit leiden tot verregaande cerebrale degeneratie. Vaak gaat dit gepaard met een duidelijke knik in de geestelijke en/of motorische ontwikkeling. Ook het fenotype kan afwijkend zijn met grove gelaatstrekken, angiokeratomen, macrocefalie en groeistoornissen tot gevolg. De meeste lysosomale stapelingsziekten manifesteren zich op jeugdige leeftijd, maar er bestaan ook een beduidend aantal adulte vormen.

Aanwijzingen voor de diagnose van een lysosomale stapelingsziekte kunnen zijn:

• progressief beeld
• achterblijven in groei en ontwikkeling
• snel optreden van vermoeidheid
• onverklaarbare pijnklachten
• macula-afwijkingen
• corneatroebeling
• darmklachten (diarree)
• hepato-/splenomegalie
• epilepsie
• pyramidaal syndroom
• cerebellair syndroom
• polyneuropathie
• myopathie
• bot- en gewrichtsklachten (stijfheid)
• vormanomalieën

Diagnose

De diagnose van de meeste lysosomale stapelingsziekte kan worden bevestigd door enzymdiagnostiek (waarbij de activiteit van het van deficiëntie verdachte lysosomale enzym wordt bepaald) of DNA diagnostiek (mutatieanalyse). Routine onderzoek van bloed of urine en algemeen metabool onderzoek (waaronder glucose, bloedgas, laktaat, pyruvaat, cholesterol, triglyceriden, ammoniak en urinezuur) leveren bij de meeste patiënten geen duidelijke afwijkingen op. Soms zijn de leverenzymen of het CK verhoogd of is er sprake van proteïnurie. Bij bepaalde lysosomale stapelingsziekten kunnen gevacuoliseerde of abnormaal gegrannuleerde leukocyten in een bloeduitstrijk worden waargenomen of bevat het beenmerg typische schuimcellen.

Behandeling

De behandeling van lysosomale stapelingsziekten is afhankelijk van de aandoening en het stadium van de ziekte. Afgezien van een palliatief beleid dat is gericht op het verlichten van bepaalde symptomen is er een toenemend aantal behandelmethoden voor lysosomale stapelingsziekten voorhanden. In alle gevallen geldt dat de beste resultaten worden behaald bij aanvang van de behandeling voordat irreversibele schade is ontstaan. Vroege diagnose is daarom van groot belang.

Hematopietische stamceltransplantatie

Voor een aantal ziekten is hematopietische stamceltransplantatie (HSCT) bewezen effectief gebleken (α-mannosidose, de ziekte van Krabbe, metachromatische leukodystrofie (late vorm), MPS I (Hurler), MPS VI (Maroteaux-Lamy), MPS VII (Sly), Niemann-Pick B en de ziekte van Wolman). Voor een aantal andere ziekten bevind deze behandeloptie zich in een experimentele fase (aspartylglucosaminurie, Farber, fucosidose, gangliosidose GM1, Gaucher Type III, metachromatische leukodystrofie (juveniele vorm), mucolipidose en Niemann-Pick type C), zie tabel x.

Enzymvervangende therapie

De recente biotechnogische ontwikkelingen maken een andere behandelmethode in de vorm van enzymvervangende therapie mogelijk. Hierbij wordt een recombinante versie van het deficiënte enzym via de bloedbaan toegediend. Deze recombinante enzymen worden vervolgens door de deficiënte cellen opgenomen (endocytose) via mannose-6-fosfaat receptoren op het celoppervlak, waarna deze in het lysosoom terecht komen. Deze vorm van enzymvervangende therapie is reeds beschikbaar voor de ziekte van Fabry, de ziekte van Pompe, MPS VI en de niet-neuropatische vormen van de ziekte van Gaucher, MPS I (Hurler-Scheie, Scheie) en MPS II.

Naast de experimentele toediening van recombinante enzymen voor nieuwe ziektebeelden (o.a. MPS IV A Morquio Type A), richten de ontwikkelingen op dit gebied zich met name op de verbetering van de opname van nieuwe of bestaande therapeutische eiwitten. Dit kan door gebruik te maken van hoge(re) doseringen, aanpassing van het glycosyleringspatroon of parallelle orale toediening van chaperonne moleculen. Aangezien intraveneus toegediende therapeutische enzymen nauwelijks in staat zijn de bloed-hersenbarrière te overschrijden, wordt in een aantal klinische studies het effect van intathecale toediening onderzocht. Dit is het geval voor o.a. MPS I (Hunter), MPSIII A (Sanfilippo Type A) en metachromatische leukodystrofie.

Overige behandelmethoden

Er zijn tevens stoffen bekend die op een directe manier de omzetting van stapelingsproducten in afvoerbare stoffen induceren. Een voorbeeld hiervan is de stof cysteamine voor de behandeling van cystinose. Deze stof zorgt voor de omzetting van het stapelingsproduct cystine in vrij cysteïne wat het lysosoom kan verlaten. Deze behandeling remt de achteruitgang van de nierfunctie, de groeivertraging en de ernst en frequentie van de extrarenale orgaanaandoeningen.

Een andere groep geneesmiddelen valt onder de noemer substraatreductietherapie (SRT). Hierbij worden enzymen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van (de voorlopers van) stapelende macromoleculen competitief geremd. SRT is momenteel reeds beschikbaar voor Niemann-Pick type C en de ziekte van Gaucher (in het laatste geval alleen wanneer enzymvervangende therapie niet wordt getolereerd). Voor de ziekte van Gaucher worden op dit moment klinische studies uitgevoerd met een mogelijk effectievere vorm van SRT. Daarnaast zijn klinische studies gaande met zogenaamde chaperone therapie in de vorm van monotherapie, hetgeen gericht is op het stabiliseren van mutante lysosomale enzymen (o.a. voor de ziekte van Pompe en de ziekte van Fabry).

 In de toekomst zou een effectieve vorm van gentherapie uitsluitsel kunnen bieden. Het doel hiervan is lichaamscellen in situ van een werkende kopie van een defect gen te voorzien. Daarnaast wordt momenteel preklinisch geëxperimenteerd met een combinatie van gentherapie en HSCT, waarbij autologe hematopoietische stamcellen tijdens de transplantatieprocedure buiten het lichaam worden gemodificeerd.